1. 内分泌学概論
   
   1. 生化学
      
   2. ホルモン合成の制御機構
      
   3. ホルモンの作用機序
      
   4. ホルモンに関連した病的状態
      
2. 脳下垂体
   
   1. 個体発生、分泌されるTropic Hormoneとその制御機構
      
   2. 下垂体腫瘍
      
   3. 下垂体機能低下症
      
3. 副腎皮質
   
   1. 構造と生化学
   2. 機能亢進症
   3. 機能低下症
4. 副腎髄質
   
   1. 褐色細胞腫
      
5. 松果体
   
   1. 系統発生
      
   2. メラトニンの生化学と分泌の制御機構
      
   3. メラトニンの生理活性
      
   4. 人松果体の病理、加齢にともなう変化と松果体腫瘍
      

細胞間コミュニケーション−内分泌、神経、免疫

そもそもホルモンとは何ぞや？

"A substance formed by a limited number of organs and conveyed by the blood stream to other tissues, which it stimulates to function by means of its chemical activity."

• autocrine 分泌細胞自身への作用

• paracrine 同一組織内の細胞

• juxtacrine 隣接した細胞

• endocrine 離れた部位への作用

１．生化学

<生合成>

Peptide or peptide derivatives; gene - mRNA - protein precursors

Steroids; cholesterol - enzymatic transformation

Amines （ステロイドホルモンに類似した、酵素による段階的合成）e.g., tyrosine --> epinephrine, nor-epinephrine

<蓄積>

一般に蓄積能は限られている = high turn over

例外は、甲状腺（２週間分が臓器内にある）

<放出>

不溶性から可溶性への変換（サイログロブリンから甲状腺ホルモンへの蛋白分解）

蓄積された顆粒のexocytosis（インシュリン、グルカゴン、プロラクチン、GH）

血漿への受動的浸透diffusion（ステロイドホルモン）

　

一般に生合成と放出は密接にリンクされており、ホルモンレベルは

ほとんどが合成速度で決まる

放出の時間生物学

• ultradian (cycle: minutes to hours)

• ciradian (daily) ACTH, cortisol cf. Cushing's disease

• infradian (months or years)

• pulsatile (LHRH - LH, FSH) cf. anorexia nervosa

<輸送>

Binding protein - これらの蛋白に結合したホルモンは細胞に作用は及ばさず、 フリーのホルモンのみが活性を示す。

• testosterone and estrogen: testosterone-binding globulin

• thyroxine: thyroxine-binding protein, thyronine-binding globulin (Only 0.03% of circulating T4 and 0.3% of T3 are free!)

• cortisol: transcortin (corticosteroid-binding globulin)

H + P <---> HP (reservior)

　

<分解>

Plasma level (PL)

Secretion Rate (SR)

Metabolic Clearance Rate (MCR)

尿、胆汁への排泄 （甲状腺、ステロイドホルモン）

標的器官あるいは肝臓、腎臓での分解 （ペプチドホルモン）

　

PL = k x SR/MCL

２．ホルモン合成の制御機構

Negative feedback loops

視床下部ー脳下垂体系 - adrenal corex, thyroid, gonads

副甲状腺ホルモン − 血清カルシウム値

インシュリン − 血糖値

Positive feedback loops

stimulation of LHRH by estradiol prior to ovulation

血漿ホルモン値の解釈は他の因子をともに測定して初めて可能となる

plasma insulin + plasma glucose

plasma parathyroid hormone + plasma calcium

３．ホルモンの作用機序

活性型への変換

In plasma (Angiotensin - angiotensin II)

In target tissues (testosterone - dihydrotestosterone)

In secondary tissues for retransport back into plasma

(thyroxine T4 -> triiodothyronine T3)

The thyroid is only sourse of T4, while only 20% of T3 is produced in the thyroid, the remainder in extraglandular tissues!

<Intracellular Receptors>

Transcription regulatory proteins (glucocorticoids, mineralocorticoids,estradiol,androgen,progesterone, triiodothyronine,,)

Passive diffusion -> hormone-receptor complex -> nucleus内のhormone-response elements (HREs)と呼ばれるDNA配列と結合 -> mRNA (transcription) -> cytoplasmic protein synthesis -> 細胞機能の変化

これらのレセプターはアミノ酸配列の著しいhomologyを示す

これらのレセプターの構造の先天異常はホルモン抵抗性症候群を起こす

　

<Membrane-bound Receptors>

Peptide Hormoneのような大部分の親水性シグナルは細胞膜を通過することができないために、特異的な膜に結合したレセプターを介して作用を発現する

• Seven-Transmembrane-Domain Receptors (G-protein family)
  

  for LH, TSH, PTH, a/b-adrenergic, vasopressin, gulcagon, angiotensin II, serotonin

  これらのレセプターは、細胞膜の内側に局在するG proteins (guanine nucleotide-binding proteins)とinteractする。更にG proteinは、(adenylyl cyclaseを介して）second messenger (代表はcyclic AMP)のリリースを促進/抑制する。あるいはhormone-receptor interactionはphospholipase Cを介してprotein kinase Cを促進する。このセカンドメッセンジャーがサイクリックAMP（cAMP；環状アデノシン一リン酸）であることを突き止めた業績によりサザーランド （Earl Sutherland）は1971年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。

  ＜追加＞α、β、γの三量体からなるG-proteinが、いかにして膜貫通型 受容体による活性化信号に応答するかについては、三次元結晶構造と生化学研究に基づく東大分院第４内科のTaroh Iiriによる業績がある。G-proteinを構成する一つであるalpha subunit(Gα)のguanine-nucleotideと結合するポケットへのGDP/GTPの出入りが、G-proteinのTurn on/Turn offとして機能する(Nature, 1998; 394: 35-38)。

• Protein (or Protein Tyrosine) Kinases

  for insulin, EGF, insulin-like growth factor I, fibroblast growth factor, platelet-derived growth factor

  insulin receptor = tetramer composed of two alpha and two beta subunits ! Point mutations --> resistance to insulin action

• Receptors for Growth Hormone and Prolactin (the Cytokine family. Growth hormone-prolactin family)

  このレセプターはキナーゼドメインを持たず、ホルモンと結合するとJanus kinase (JAK)の働きによりチロジンのリン酸化を起こす。

  ＧＨのレセプターはプロラクチンのレセプターと２５％のホモロジーを示す。ＧＨレセプターの先天異常はLanon dwarfismを起こす。

• Guanylyl Cyclase Receptors

  Guanylyl cyclaseは細胞膜と細胞質の両方に存在し、膜に存在するものはレセプターにより活性化される。ANP (atrial naturiuretic peptide)のレセプターはこの機序で作用し、細胞内部分がcyclic GMP (= second messenger) を作る。一方、細胞質に存在するguanylyl cyclaseはカルシウムイオンにより活性化され、cGMPの上昇をもたらす。

＜追加＞Nature誌に掲載された報告によると、プロゲステロンは、本来の作用機序である細胞質内ステロイドレセプターを介した作用のほかに、細胞膜に存在 するレセプターであるオキシトシンレセプターに作用して、オキシトシンの作用を抑制する。即ち、プロゲステロンが結合することでオキシトシンが利用できる レセプターの数を減らすことになる。これは、”親水性シグナル＝膜のレセプター”、”脂質親和性シグナル＝細胞内レセプター”という固定観念を崩す始まり になるかもしれない (Grazzini et al. Nature 1998; 392: 509-512)

４．ホルモンに関連した病的状態

<ホルモン欠乏状態＞

この研究が内分泌学の進歩を促してきた

動物実験の容易さと補充療法の効果！

　

内分泌器の破壊機序

infection, e.g., tuberculosis by adrenal insufficienty

infarction, e.g., postpartum pituitary failure = Sheehan

inflammation, e.g., DM due to pancreatitis

tumors, e.g., null cell tumor of pituitary

autoimmune disease (Hashimoto)

hereditary defects, e.g., pituitary dwarfism

　

<ホルモン過剰状態>

症状を起こさない例外 男のテストステロン過剰と男女のプロゲステロン過剰

　

ホルモン過剰の機序

正常内分泌腺および内分泌腺から発生するFunctioning Tumorによる過剰産生 ＝ フィードバック機構が作用しない（甲状腺機能亢進症、末端肥大症）

異所性ホルモン産生 = ACTH production by oat cell ca of lung

末梢組織での前駆体からのホルモン産生亢進 ＝ 肝臓疾患でのエストロゲンの産生亢進

医原性 ＝ ステロイド治療

　

＜異常ホルモンの産生＞

• 遺伝子異常による異常インスリン分泌（レセプターと結合しない欠陥）

• 異所性ホルモン産生腫瘍

• Thyroid-stimulating immunoglobulin, e.g., TSH-like actions --> hyperthyroidism

＜ホルモン抵抗性＞

共通項； ホルモン作用が不足であるにもかかわらず、血中の

ホルモン値は正常あるいは＜上昇＞している。

これはフィードバック調節機構が機能しているためでもある

　

レセプターの異常は、遺伝子病理的には依然考えられていたよりも頻度が高い

分子レベルではheterogenousである（各家族で異なる変異部位）

レセプターの各ドメインの意義の解析につながる,

e.g., tyrosine kinase

ACTH	CRH, AVP
TSH	TRH
LH	LH-RH
FSH	FSH-RH
GH	GHRH	GIH (somatostatin)
Prolactin	PRF(=TRH)	PIF (Dopamine)

＜追加＞Nature誌の報告によると、プロラクチン 分泌を＜特異的に＞促進する脳内ペプチドが同定され、プロラクチン放出ペプチドと命名された。 Hinumaらは、前葉細胞から、対応するLigandが不明な("orphan receptor") G- protein-coupled receptor (GPCR) をクローン化し (hGR3)、このreceptorを反応させて プロラクチン放出を仲介するアラキドン酸を放出する生理活性を有する、31と20のアミノ酸 からなる前駆体ペプチドを視床下部から抽出した。これらは、特異的でない放出因子であるTRHとは別の物質である。(Hinuma S et al. Nature 1998; 393: 272-276)

Feedback mechanism

primary hypogonadism --> LH & FSH rise

Addison's disease --> ACTH increase

primary hypothyroidism --> TSH rise

　

下垂体の破壊 --> secondary hypo -- ism

AVP oxytocinは不変

下垂体‐門脈系を介した視床下部による支配

(第３脳室底の神経核で前葉ホルモン放出因子は産生され、細胞質突起中を輸送されて, median eminenceにおいて下垂体門脈に分泌される）

下垂体茎の切断はProlactin分泌の上昇をもたらす

放出因子は大部分がペプチド

ストレスと視床下部−脳下垂体−副腎系 (hypothalamic-pituitary-adrenal axis: HPA axis)

生体に物理的あるいは精神的ストレスが加わるとHPA axisが反応して、副腎皮質からコーチゾールが分泌される。そうすることで生体は闘争あるいは逃避の準備をし、自己防衛に都合のよくない活動を抑制す る。同時にCRHは食欲、性欲を抑え、警戒機能を亢進する。なお、かなりの数の鬱病患者では、HPA軸の慢性機能亢進があることが報告されている (Nemeroff C. Sci Am, 1998; 278: 28-35)。

視床下部で産生され後葉に蓄積されるホルモン

supraoptic and paraventricular nuclei

Vasopressin (AVP, antidiuretic hormone)

Oxytocin

２．下垂体腫瘍

<下垂体腫瘍>

Microadenoma, less than 10 mm, surprisingly common (40% of autopsies)

Macroadenoma, greater than 10mm; intrasellar --> post. lobe --> optic chiasm

Histology: sheets, cords, nests (+ pseudoglandular, papillary) AND vascular stroma

Pituitary apoplexy = pituitary tumor+ hemorrhage

EM: abundant or sparsely granulated

　

<Prolactin>

Lactotrophs constitute 15-20%, and increasse to 70% during pregnancy (pituitary doubles in size) --> postpartum lactation

Single polypeptide, 198 amino acids

hypothalamic inhibitory factor; dopamine

dopamine agonist; bromocriptine

hyperprolactinemia --> hypogonadism (amenorrhea, decreased libido, impotence, infertility), galactorrhea

Prolactionma; most common functioning adenoma

2/3 macroadenomas, mostly sparsely granulated, acidophilic

hypogonadism in both sex (amenorrhrea, irregular menses,

impotence, infertility), galactorrhea in female

Prolactin deficiency; inability to lactate

post-partum hemorrhage --> systemic hypotension --> infarction --> Sheehan's syndrome

　

<Growth Hormone>

Somatotrophs constitute 50% of ant pit cells

Single polypeptide, 191 amino acids

Somatotropic adenomas: Acromegaly or gigantism

almost always = acidophilic macroadenoma

50% densely granulated, 50% sparsely granulated

1/3 bihormonal, Prl+

　

<ACTH>

Corticotroph tumors:

small basophilic microadenomas (most), chromophobic (less common)

Cushing's disease (cortisol excess)

Immunostain positive for ACTH and other proopiomelanocortin-related peptides

３．下垂体機能低下症

<病態機序>

• Nonsecretory chromophobe pituitary adenomas

  local effects --> visual fields, headache, hypo--ism.
  

  large, mostly null cell adenoma or oncocytoma

  　

• Sheehan's pituitary necrosis

  "Postpartum pituitary necrosis"
  

  = sudden infarction of the anterior lobe precipitated by obstetric hemorrhage or shock.

  ----> failure of lactation

  　

  Other mechanisms; DIC, sickle cell anemia, cavernous
  

  sinus thrombosis, Diabetes mellitus

  　

• Empty sella syndrome

  herniation of arachnoid through diaphragma sellae
  

  CSF pressure causing atrophy

  　

• Hypothalamic suprasellar tumors (craniopharyngioma, glioma, germ cell tumors)
  

  Hypofunction of the anterior pit. + Diabetes indipidus
  

  Craniopharyngioma: 3 - 4 cm in diameter, encapsulated, solid, cystic, multiloculated, calcification visualized by X-ray
  

  composed of squamous or columanr epithelium

  syn. adamantinoma, ameloblastoma,
  

<前葉不全の症状と徴候>

Lack of GH;

undetectable in adults,

pituitary dwarfism in child

Hypogonadotropism;

amenorrhea, loss of axillary hair, sterility

atrophy of ovaries in female

testicular atrophy, sterility in men

Lack of ACTH and TSH;

　

<Posterior pituitary syndromes>

primary suprasellar hypothalamic lesions

　

ADH deficiency or inappropriate release

ADH deficiency --> polyuria and polydipsia （口渇）

視床下部−下垂体軸の腫瘍、炎症 (suprasellar tumors, metstatic cancer, abscesses, meningitis, tbc, sa)

surgical or radiatio injury

severe head injuries

idiopathic causes

　

Inappropriated ADH secretion (SIADH)

persistent release of ADH --> water retention, extracellular fluid increase, hyponatremia, hemodilution

Causes: paraneoplastic secretion (small cell ca, lung, over 4/5 of all cases, thymoma, panc ca etc), intracerebral hemorrhages or thromboses, SAH, etc.

１．構造と生化学

• Zona glomerulosa - mineralocorticoids (aldosterone)
  

• Zona fasciculata - glucocorticoids (cortisol)
  

• Zona reticularis - sex hormones (testosterone)
  

Cortisol-binding globulin, or transcortin (high-affinity, low-capacity)

Albumin (low-affinity, high-capacity)

Free unbound cortisol - physiologically active!

２．機能亢進症

<Cushing's syndrome>

Chronic excess of cortisol

臨床像：

central obesity, moon faces, hirsutism, hypertension, diabetes, osteoporosis, menstrual, abnormalities, skin stria (abdomen)

病態機序:

• Iatrogenic - immunosuppression after transplantation

• Pituitary hypersecretion of ACTH (basophilic microadenoma = Cushing's disease) elevated level of serum ACTH

• Ectopic production of ACTH (or CRH) by a non-endocrine neoplasm

  (small cell carcinoma of the lung, carcinoid of the lung or pancreas, malignant thymoma,,,,)

• Adrenal adenomas, carcinomas, and cortical hyperplasia

  ACTH independent - autonomous hypersecretion of cortisol
  

  --> elevated level of cortisol, but low serum ACTH!

Morphology:

Pituitary; Crooke's hyaline degeneration of basophils

Basophilic microadenoma

Adrenals;

• diffuse hyperplasia
  

• nodular hyperplasia both with increased ACTH
  

• adenomas or carcinomas
  

鑑別診断： ACTH level, high dose dexamethasone suppression of ACTH, CT and US scan

Nelson's syndrome:

Cushing病患者の過形成性の副腎を摘出すると、フィードバック制御機構が働かなくなるため、下垂体腺腫が腫大する。しばしばACTH分泌亢進により 皮膚の色素沈着が増強する。副腎全摘後に起きる（顕在化する）下垂体腺腫の場合、Nelson症候群という (Kovacs K et al. Am J Clin Pathol,1976; 65: 337-343)。

<Conn's syndrome - hyperaldosteronism ->

Chronic excess of aldosterone

臨床像：

高血圧、低カリウム血症

病態発生機序:

• 副腎皮質過形成（約25％の例）

• 副腎皮質腺腫 （約75％の例）

Spironolactoneは、aldactoneに対する拮抗作用をもち、Conn症候群の治療に使用されるが、球状層の細胞質内に好酸性の封入体 (spironolactone bodies)を形成する。

３．機能不全症

<Addison病>

同義語： Addison melanoderma, Addison's disease, Asthenia pigmentosa, Bronzed disease, Melasma addisonii, Primary adrenal deficiency

臨床像：

皮膚のブロンズ色調変化、貧血、低血圧、下痢、消耗

病態発生機序：

• 長期のステロイド治療後に急にwithdrawした場合の両側副腎皮質出血

• その他の原因の副腎出血 - Septicemia (Waterhouse-Friderichsen syndrome, usually meningococcus), Birth trauma (to the baby), Pregnancy (to the mother, from adrenal vein thrombosis), Anticoagulant therapy, Iatrogenic (surgery or adrenal venography).

• 成人ではautoimmune adrenalitis

Waterhouse-Friderichsen syndrome

同義語： Meningococcal adrenal syndrome, Meningococcal hemorrhagic adrenalitis, Meningococcal Waterhouse-Friderichsen syndrome, Waterhouse-Friderichsen disease

古典的には髄膜炎菌の菌血症（Meningococcemia = Neisseria meningitidis）にともなうDICやショックによるものが有名であるが、ほかの急性感染症でも起きうる。その他、妊娠(eclampsia or post-partum hemorrhage)、抗凝固療法によっても起きるものも含めることがあるために疾患概念の線引き（定義）がやや不明確である。

１．褐色細胞腫 Pheochromocytoma

副腎髄質細胞とはなんぞや？

The cells of the adrenal medulla are specialized paraganglia cells that are chromaffin positive−クロム親和性ー, produce epinephrine and norepinephrine, and are situated in proximity to the autonomic ganglion cells whose processes reach the medulla of the adrenal.

褐色細胞腫はカテコールアミンを合成、蓄積、分泌する。副腎髄質のみならず、同じ組織形の腫瘍が副腎以外の交感神経節からも発生しうる

例．Zuckerkandl 小体： The organ of Zuckerkandl is located on the anterior surface of the aorta between the origin of the inferior mesenteric artery and the aortic bifurcation.

"10% tumor":

10% are bilateral
10% are malignant
10% are extraadrenal

両側性の褐色細胞腫と合併しやすい症候群:

• MEN IIA (Sipple syndrome: Pheochromocytoma, Medullary carcinoma of the thyroid, Adenoma or hyperplasia of the parathyroid)

• MEN IIB (Pheochromocytoma, Medullary carcinoma of the thyroid, Mucosal neuromas)

• Neurofibromatosis

• von Hippel-Lindau disease (Cerebellar hemangioblastoma, Renal cell carcinoma, Adrenal pheochromocytoma, Cysts of pancreas, kidney, epididymis)

• Sturge-Weber's syndrome
  

• Tuberous sclerosis
  

褐色細胞腫の病理学的良悪判定はきわめて困難である

There are no good histologic criteria to distinguish a benign from a malignant pheochromocytoma.In general,the diagnosis of malignant pheochromocytoma is made when a metastasis is identified.Extra-adrenal pheochromocytomas are more likely to be malignant than are adrenal pheochromocytomas.

症状：

高血圧、持続性あるいは発作性、治療抵抗性
代謝亢進を示す症状、例えば発汗、体重減少
心臓の症状 - 洞性頻脈、徐脈、心筋梗塞

１．系統発生

松果体は円口目から哺乳類に いたるまで広く脊椎動物に存在している。そして下等脊椎動物から哺乳類に至る過程でその形態は大きな変化を示していることがわかるが、その松果体の系統発 生のパターンは概ね以下のごとくである。 即ち、魚類、両棲類などでは光刺激を直接感知するphotoreceptorであり、トカゲなどは頭頂眼(parietal eye)と呼ばれるレンズと網膜を備えた眼球構造が頭骸骨を貫いて頭頂部皮下正中線上に露出しており、その意味で松果体は第３の眼(the third eye)と言われる。 鳥類の松果体は、光刺激の欠如を直接感知して、ホルモンであるメラトニンの分泌に転換するためphotoendocrine transducerとされる。 哺乳類では、眼からの光刺激が視交叉上核(suprachiasmatic nucleus: SCN)、上頚交感神経節を介して松果体でメラトニン分泌を抑制するため、松果体はneuroendocrine transducerであるとされる（光刺激の欠如がメラトニン分泌を促進する）。

２．メラトニンの生化学と分泌の制御機構

Isolation of Melatonin by Lerner AB et al. (J Am Chem Soc, 1958; 80: 2587)

約30万頭のウシの松果体から、カエルの皮膚を褪色させる物質（MSHと逆の作用）として単離同定された。東大病理学教室の森亘教授（その後東大総長）はエール大学留学中にその研究チームの一員であった。

<メラトニンの生合成>

TRYPTOPHAN ---- 5-hydroxytryptophan ---- SEROTONIN --[N-acetyltransferase; NAT]-- N-acetylserotonin --[hydroxyindole-O-methyltransferase; HIOMT]-- MELATONIN

３．メラトニンの生理活性

• 性腺抑制作用： 松果体が生殖に対して抑制的影響を与える事実は、哺乳類、とりわけげっ歯類においてよく示されている。 ハムスターの生殖活動は規則的な季節変動を示し、秋から冬の短日長夜の季節には性腺が退行するとともに、春から夏にかけては性腺は肥大し、 生殖活動が活発化する。そこで冬に松果体を摘出するか、上頚神経節を摘出すると、性腺の肥大が起こり、生殖活動が始まる。 逆に夏にメラトニンを投与すると性腺は萎縮し、生殖活動は停止する (Reiter J. Endocrinol Rev, 1980; 1: 109-131)。 また、ラットにおいて、LH surgeに対してメラトニンは抑制的作用を有することが示されている (Walker RF et al. Neuroendocrinology, 1982; 35: 37-42)。
  

  ＜追加＞連続暗の状態に実験動物をおいておくと性腺は萎縮する。人においても、夏の間、連日海水浴とサーフィンをして日焼けした人間においては性欲が亢進して生殖活動が盛んとなり（光刺激 - 松果体機能抑制 - メラトニン分泌抑制 - 性腺機能亢進）、 昼間家の中でゴロゴロしている夜型人間は生殖器が萎縮する傾向にあるのも、松果体機能と関連しているのではないかと著者は考えている。

• 性腺以外の内分泌器に与える影響

• 日周変動との関係 （生体時計機能）： 通常の昼夜の生理的照明条件下では、 血中メラトニン値は昼低く夜高い日周変動を示し、合成酵素NATの活性も同様の日周変動を示す。 形態学的にも、ラットなどの松果体細胞のシナプスリボンの数は昼低く夜多い日周変動を呈する。但し、ラットにおいては、SCNあるいは上頚交感神経節の破壊により松果体のNATの日周変動は消失するため、哺乳類においては松果体は一次的なcircadian oscillatorではないのであろう。
  
  

  ＜追加＞哺乳動物の各種の活動の日周変動を支配 する体内時計は視交叉上核(suprachiasmatic nucleus: SCN)に存在し、その内因性時計の活動は外部環境の各種刺激(Zeitgeber)により同期化されている。最近では生体時計の分子機構の解明に研究が 進展し、カビから哺乳類に至るcircadian oscillatorにあまねく存在する類似のモデルが提唱されている。基本的には、clock geneというものがリズミカルに発現し、clock RNAと蛋白が周期的に増減し、更にその蛋白が一定の遅れ(lag)をもって、転写を促進するpositive因子を阻害することで、それ自身の転写を抑 制する、というtranscription/translation-based negative feedback機構である。具体的にnegative因子としてはDrosophilaのPER(PERIOD)およびTIM(TIMELESS)など が、positive因子としては哺乳類のCLOCKやBMAL1 - この両者がheterodimerとなってE-boxというpromoter塩基配列を介して転写を促進する - などが同定されている(Dunlap J. Science, 1998; 280: 1548-1549.[jpg.71KB] Gekakis N et al. Science, 1998; 280 1564-1569)。In situ hydridizationによりBMAL1, CLOCK, PER1はマウスのSCNでcoexpressされているのが証明された。

  
  

• 悪性腫瘍の増殖と転移に与える影響： 悪性黒色腫あるいは乳癌の発生と転移に対して、メラトニンが作用するとする報告があるが、仮説の段階である。

  ＜追加＞ 松果体は視床下部‐下垂体系の上位に位置する神経内分泌器官であるとの立場から、松果体研究者の重鎮においては"Corpus Pineale Ueber Alles"との見解を表明されたとの伝聞がある。

４．人松果体の病理、加齢にともなう変化と松果体腫瘍

<石灰沈着と嚢胞>

<人松果体腫瘍>

1. 松果体実質細胞由来の腫瘍 (Tumors of the Pineal Parenchyma)
   • Pineoblastoma (Medulloblastoma pinealis)
   • Pineocytoma
2. 胚細胞由来の腫瘍 (Tumors of Germ Cell Origin)
   • Germinoma （胚芽腫, Atypical pineal teratoma, "Pinealoma"）
   • Chriocarcinoma
   • Embryonal Carcinoma
   • Tetatoma群のその他の腫瘍
3. 神経組織由来の腫瘍
   • Ganglioneuroma and Ganglioglioma
   • その他

症状としては、松果体腫瘍に より思春期早発が起こることが1898年にHeubnerによって報告されて以来注目されてきたが、 少なくともGerminomaに関しては、同腫瘍がHCG (Human Chorionic Gonadotropin)を分泌することによると考えられている。自験例では1歳から31歳の19症例、うち16歳までが11症例、の松果体腫瘍剖検例 において思春期早発が3例あり、すべて男であった(27%)(Hasegawa A et al. Acta Pathol Jpn, 1982; 32: 925-931)。 KitayとAltschuleによる文献例のまとめでも、1歳から16歳までの26%に性早熟があったとのことであるから、約1/4の症例に性早熟が起 こるとみられる（同義語；Epiphyseal syndrome、Macrogenitosomia praecox、Pineal syndrome）。

Parinaud徴候として知られる、「共同上方視の不可能」も、特に青年期の患者であれば松果体腫瘍を疑わなければならない有名な臨床所見である。

Germinomaなどは松果体部以外にトルコ鞍上の視床下部に腫瘍を形成することがあり、その場合は異所性松果体腫 (ectopic pinealoma) と呼ばれる。経験的には松果体腫瘍と呼ばれる組織型を有する腫瘍は (1) pineal region, (2) suprasellar region, (3) pineal and suprasellar region のいずれの局在においても発生しうる (Hasegawa A et al. Acta Pathol Jpn, 1982; 32: 925-931.のTable 1.にその時点までの東大病理解剖例での松果体腫瘍の局在がまとめられている)。なお、Germinomaは、形態学的には精巣に発生してくる Seminomaと区別することはできない。

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